Los científicos explican cómo funciona un gen que hay detrás del ciclo de sueño humano.
Un sólo cambio mínimo en este gen, que sustituye un sólo aminoácido en particular de la proteína que codifica, puede hacer que uno tienda a levantarse antes del amanecer y que se vaya a la cama al comienzo de la noche.
El nuevo estudio ha permitido en concreto comenzar a entender cómo funciona el mecanismo que hay detrás de una variante mutada del gen Per2 (o Period 2) denominada S662G, que es la responsable de ciclos de sueños no habituales.
En 2.000 científicos de la universidad de Utah descubrieron una familia cuyos miembros se iban a la cama alrededor de la cinco de la tarde y se levantaban a las dos de la madrugada.
Esta condición se denominó síndrome de fase de sueño avanzada (o FASPS en sus siglas inglesas) y está permitiendo desde entonces a los investigadores estudiar el ciclo circadiano y así entender cómo funciona el “reloj interno” del cuerpo humano.
El FASPS es un síndrome heredable poco común que hace que las personas que lo padecen se levanten muy temprano y se vayan pronto a dormir.
Muestran además cambios en la temperatura corporal y en otras características que están controladas por el reloj circadiano interno y que sugieren un desplazamiento del mismo en 3 o 4 horas.
El gen que lo determina es dominante, pues basta una sola copia del mismo (siempre tenemos dos copias de cada gen una procedente de la madre y otra del padre) para que afecte al individuo portador.
El conocimiento sobre este sistema permitiría encontrara nuevas terapias que ayuden a resolver los problemas derivados del mal funcionamiento de este reloj interno, como el desorden afectivo estacional, el jet lag o el insomnio.
Ahora un nuevo estudio llevado a cabo en la Universidad de California en San Francisco, y en el que han participado miembros de la familia en cuestión ha determinado el mecanismo por el cual el gen Per2 está implicado en el ajuste del reloj interno en respuesta a la luz.
Los resultados han sido publicados en la revista Cell.
Entre otras cosas han encontrado que el cambio de un sólo aminoácido, concretamente la sustitución de serina por glicina, en una proteína que costa de cientos de ellos, ocasiona un este patrón de sueño irregular.
Los investigadores creen que esta mutación simple en Per2 produce cambios durante la trascripción.
Esta sustitución evita que una (y por ahora desconocida) enzima añada una molécula fosfatada sobre la ausente serina, y esto dispara un efecto dominó que resulta en una baja trascripción de ADN a ARNm y que finalmente tiene como consecuencia que el mensaje del gen no sea transmitido apropiadamente y que el nivel de proteína sea bajo.
En estudios previos se pensó que el efecto de Per2 sobre el ritmo circadiano se debía a una estabilidad de la proteína, un defecto que se produciría durante o después de la trascripción.
La sorpresa de este estudio es que sus resultados contradicen esta teoría previa, aunque algunos especialistas siguen afirmando que puede que también haya problemas de estabilidad.
Para realizar el estudio los investigadores analizaron el efecto del gen mutante Per2 en ratones.
Al añadir este gen los ratones cambiaron su ciclo circadiano haciendo que se durmieran y despertaran dos horas antes de lo normal.
Cuando los investigadores eliminaron el gen natural Per2 antes de insertar el mutante el efecto fue de cuatro horas.
Por tanto, el gen mutante es además dominante.
El efecto era, por consiguiente, igual al producido en humanos.
Los investigadores sugieren un modelo de funcionamiento de reloj interno en el que las células sienten cambios en los niveles de Per2 a lo largo del tiempo, empezando un nuevo ciclo cuando un determinado umbral es superado.
Cuando se tiene la versión S662G la alteración en la trascripción producida por la mencionada pérdida de fosforilación, se genera menos proteína, mientras que por el otro lado el sistema de degradación de la misma del reloj interno permanece sin alterar.
Los niveles son siempre bajos y como resultado pueden explicar un ciclo o periodo más corto.
Este grupo trabaja ahora en el desarrollo de terapias que modulen el reloj interno humano cuyas irregularidades están asociadas con el insomnio, el trastorno afectivo estacional e incluso el cáncer.
El progreso en la comprensión del papel de Per2 podría también ayudar a diseñar métodos que puedan utilizar las enfermeras que tienen que cuidar pacientes en medio de la noche a sincronizar sus relojes internos.
Técnicas similares permitirían hacer más llevadero el jet lag.
Vitamina D y Luz Solar
La humanidad se ha adaptado a todo el rango del espectro solar durante toda su evolución.
Hoy en día estamos expuestos la mayor parte del día a luz artificial que contiene únicamente un rango muy restringido del espectro solar, y lo que es peor, cuando salimos a la calle nos cubrimos con gafas de sol y cremas solares que bloquean los rayos UVA, lo que nos impide sintetizar vitamina D.
La malailuminación tiene efectos tan nocivos como la malnutrición en nuestro organismo. Pero al igual que ocurre con los alimentos y el agua, en el término medio está la virtud.
Una excesiva exposición a la luz solar puede resultar tan perjudicial como poca exposición.
La clave se encuentra en exponernos al sol con moderación (el cuerpo nos indica que la exposición al sol ha sido suficiente cuando la piel comienza a enrojecer).
La luz solar también controla el reloj interno del cuerpo regulando el ciclo circadiano de 24 horas de luz y obscuridad.
Por eso, en muchas ocasiones los problemas de insomnio se deben a una falta de exposición a la luz solar durante el día.
Un tratamiento con tasimelteon, un equivalente de la hormona melatonina, es capaz de cambiar el reloj interno del ser humano y así evitar el insomnio transitorio producido por los turnos nocturnos de trabajo o el "jet lag".
En un artículo publicado por la revista médica británica "The Lancet", científicos del Brigham and Women"s Hospital (perteneciente a la Harvard School of Medicine de Boston) y de la Monash University (Australia) explican que esta sustancia ayuda a dormir mejor y a cambiar los ciclos circadianos.
Los desórdenes del ritmo circadiano son la causa más común del insomnio y afectan a millones de personas, incluidas aquellas que trabajan de noche o que cruzan varias zonas horarias cuando viajan.
Estos desórdenes se caracterizan por alteraciones persistentes y recurrentes del sueño, dificultad para quedarse dormido y excesiva somnolencia cuando se está despierto.
El insomnio se produce cuando las horas de sueño programadas o deseadas no son compatibles con los ritmos circadianos del cuerpo humano.
El tasimelteon, la sustancia utilizada por los investigadores para luchar contra el insomnio transitorio, es un equivalente de la melatonina, una hormona sintetizada por la glándula pineal que está relacionada con el sueño y la vigilia.
Los científicos, que ya han finalizado las fases II y III de la investigación del fármaco, aseguran que es efectivo y que podría ser la primera línea terapéutica para las personas que acusan los efectos de viajar a través de zonas horarias o trabajan por la noche o muy temprano por la mañana.
Gracias a la polisomnografía se midió la cantidad de sueño de los individuos, calculada mediante el porcentaje de tiempo que pasaron en la cama y del que tardaron en quedarse dormidos.
Por su parte, el cambio en el tiempo del reloj biológico interno se midió a través del ritmo del plasma de la melatonina.
En ambas fases del estudio, cuando los individuos intentaron dormir a una hora distinta de la habitual, el tasimelteon redujo el tiempo que tardaron en conciliar el sueño y aumentó el tiempo que pasaron acostados en comparación con el grupo placebo.
Además, el ritmo del plasma de la melatonina cambió antes gracias a la sustancia y los efectos adversos fueron similares en el grupo control y en el que utilizó la sustancia.
Así, el tasimelteon cambió los ciclos circadianos de forma que se evitó el insomnio transitorio derivado de modificaciones en el sueño.
Los científicos destacan que el desarrollo de equivalentes de la melatonina no sólo ayudará a combatir el insomnio sino que también contribuirá a entender mejor el papel de esa hormona en la regulación del sueño.
Modelo matemático revela funcionamiento del reloj biológico
Un equipo de científicos norteamericanos y británicos ha identificado la pauta de señales cerebrales que hace que funcione el reloj biológico del organismo.
El descubrimiento, que ha sido posible gracias a un modelo matemático con el que se ha decodificado dicha pauta, desmiente las teorías que hasta ahora se tenían sobre los ritmos circadianos, y podría ayudar a tratar problemas del sueño y otras enfermedades relacionadas con el reloj interno, como el cáncer o el Alzheimer.
Matemáticos de la Universidad de Michigan (UM), en Estados Unidos, en colaboración con investigadores británicos de la Universidad de Manchester, afirman haber identificado la señal que el cerebro envía al resto del cuerpo para controlar los ritmos biológicos.
Según publica la UM en un comunicado, este descubrimiento podría desbancar la teoría hasta ahora imperante sobre el reloj interno de nuestro organismo.
El conocimiento acerca de cómo funciona el reloj biológico sería un paso esencial hacia la corrección de ciertos problemas del sueño, como el insomnio o el desajuste causado por los vuelos a lugares distantes (conocido como jet lag o disritmia circadiana).
Cronómetro del cuerpo
Por otro lado, comprender a fondo este funcionamiento ayudaría a tratar enfermedades influidas por el reloj interno, entre ellas, el cáncer, el Alzheimer o el trastorno bipolar, señala el autor de la investigación, el matemático de la UM, Daniel Forger .
Según Forger, “ahora que sabemos en qué consiste la señal (del reloj biológico) deberíamos ser capaces de cambiarla, con el fin de ayudar a las personas”.
El cronómetro principal del cuerpo se encuentra en una región central del cerebro llamada núcleo supraquiasmático o NSQ.
Este núcleo regula los ritmos biológicos en intervalos regulares de tiempo del organismo, mediante la estimulación de la secreción de una hormona llamada melatonina por la epífisis o glándula pineal.
Se sabe que la destrucción de esta estructura provoca la ausencia completa de ritmos regulares en los mamíferos.
El núcleo supraquiasmático funciona de la siguiente forma: recibe información sobre la luz ambiental a través de los ojos, e interpreta esta información sobre el ciclo luz/oscuridad externo, enviando posteriormente señales a la glándula pineal o epífisis que segrega la melatonina.
La secreción de melatonina es baja durante el día y aumenta durante la noche.
Modelo equivocado
Durante décadas, los científicos han creído que el ritmo con el que las células del NSQ emiten sus señales eléctricas (más rápido durante el día y más lento durante la noche), es lo que controla el ritmo y el tiempo de los procesos de todo el cuerpo.
El “metrónomo” de nuestro cerebro emite señales a ritmo más rápido durante el día, y a ritmo más lento durante la noche, y el cuerpo va ajustando sus ritmos cotidianos (los ritmos circadianos) en concordancia.
Esta idea, que ha prevalecido durante años, parece no ser cierta según las evidencias recopiladas por Forger y sus colaboradores.
El viejo modelo explicativo estaría “completamente equivocado”, afirmó el científico.
Según él, el verdadero mecanismo es muy diferente de lo que hasta ahora se creía: la señal de ritmo enviada desde el NSQ estaría en realidad codificada en una compleja pauta de “pulsaciones”, a la que hasta ahora no se había prestado atención.
Forger afirma: “hemos desvelado el código del día circadiano y esa información podría tener un impacto tremendo en todo tipo de enfermedades afectadas por el reloj”.
Pauta de pulsaciones
El equipo de científicos recolectó datos sobre las pautas de pulsaciones de más de 400 células de NSQ de ratón.
Posteriormente, conectaron los datos experimentales con un modelo matemático, que ayudó a probar y verificar la nueva teoría.
Aunque el trabajo experimental se hizo con ratones, Forger afirma que es probable que el mismo mecanismo opere en los humanos.
En los mamíferos, el NSQ contiene tanto células del reloj biológico (que expresan un gen llamado per1) como células ajenas a él.
Durante años, los investigadores de la biología circadiana han registrado las señales eléctricas de una mezcla de los dos tipos de células.
Esto ha llevado a una imagen equivocada del funcionamiento interno del reloj.
Forger y sus colaboradores fueron capaces de separar las células de reloj de las que no componen el reloj, centrándose en las que expresaban el gen per1.
Luego registraron solamente las señales eléctricas producidas por las células de reloj.
La pauta que emergió corresponde a las predicciones hechas por el modelo de Forger, es decir, supuso la demostración de esta nueva teoría.
Concretamente, los investigadores descubrieron que durante el día las células del NSQ que contienen el gen per1 mantienen un estado de excitación eléctrica, pero no hacen descargas.
Las pulsaciones son realizadas, durante un breve periodo, al atardecer.
Después, se mantienen en calma durante la noche, antes de otro que se produzca otro periodo de actividad, cerca del amanecer.
Esta pauta de pulsaciones es la señal, o código, que el cerebro envía al resto del cuerpo para que éste mantenga sus ritmos.
Otros avances
Daniel Forger lleva años investigando el reloj biológico.
Para ello, el científico ha utilizado técnicas procedentes de diversos campos, incluidos el de la simulación informática, el de los modelos matemáticos o el del análisis matemático.
En esta línea, en junio de este mismo año Forger y otros investigadores fueron noticia por haber desarrollado un programa informático basado en un modelo matemático, que prescribía un régimen para evitar el jet lag.
El régimen, descrito en la revista PLoS Computational Biology consistía en la aplicación de exposición luminosa sincronizada.
Un programa indicaba a los usuarios los momentos del día en que se debían aplicar luz brillante, para reducir los efectos de la disritmia circadiana.
Manipulan el reloj biológico humano proyectando luz en las rodillas
En el futuro, es posible que las compañías aéreas ofrezcan a sus clientes unos aparatos que proyecten luz sobre la parte trasera de sus rodillas, para que no sufran ningún cansancio al aterrizar ni volar largas distancias.
Esta podría ser una de las aplicaciones prácticas más importantes de un descubrimiento sorprendente que se acaba de publicar en Science.
Los investigadores Scott Campbell y Patricia Murphy, de la Universidad de Cornell en Nueva York, han conseguido manipular el reloj biológico que regula los ciclos de sueño en el cuerpo humano proyectando rayos de luz sobre la piel que cubre la parte trasera de las rodillas.
La técnica también podría servir para combatir las depresiones que sufren algunas personas en invierno, cuando los días son más cortos, y también para aliviar los problemas de insomnio.
Hasta ahora se creía que los ojos eran los únicos órganos que regulaban el reloj biológico del cuerpo, mediante unas células que son sensibles a los rayos de luz.
Sin embargo, este nuevo estudio sugiere que también existen células en la piel que pueden alterar el cronómetro interno y cuya función es controlar los ciclos de sueño en nuestro organismo.
Los científicos creen que el reloj biológico del cuerpo humano se encuentra en el cerebro, pero hasta ahora nadie se había imaginado que existen células que reaccionan ante la luz y envían mensajes al sistema nervioso central desde la superficie de la piel.
Hace ya una década, un experimento pionero llevado a cabo por el científico Thomas Wehr dio la primera pista al revelar que las personas con depresiones de invierno mejoraban cuando se les proyectaba luz sobre la cara, los brazos y las piernas.
Campbell y Murphy decidieron proseguir esta línea de investigación, utilizando unos tubos de fibra óptica que proyectaron luz sobre la parte trasera de las rodillas de 15 voluntarios, a lo largo de tres noches.
De esta forma, los científicos lograron manipular el reloj biológico de estas personas en algunos casos para adelante y, en otros, para atrás, por periodos de hasta tres horas.
"Esta es la primera demostración clara de que se puede actuar sobre el reloj humano sin pasar por los ojos.
Suponemos que de alguna manera el mensaje está llegando desde la parte trasera de la rodilla hasta el reloj del cerebro", explica el doctor Campbell.
En otro artículo que también ha publicado Science, el investigador Dan Oren sugiere que quizás la sangre, y en concreto la hemoglobina, se encargue de llevar el mensaje captado por células receptoras de luz desde la piel hasta el cerebro.
Cómo se controla el ritmo circadiano en los glóbulos rojos?
Nuestro planeta se rige bajo ciclos repetitivos de 24 horas, donde 12 horas son de día y 12 de noche. Todos los organismos vivos estamos en sincronía con estos ciclos.
Esto explica por qué durante la noche nos da sueño y las plantas xerófitas abren sus estomas.
Esto también explica por qué cuando hacemos un viaje muy largo a otro continente nos cuesta mucho adaptarnos al cambio de horario, debemos esperar unos cuantos días para que nuestro cuerpo vuelva a sincronizarse con los ciclos del planeta.
A éste fenómeno biológico se le llama los ritmos circadianos.
La luz y la temperatura juegan papeles muy importantes en la regulación de los ritmos circadianos ya que es a través de estos factores que percibimos cuándo es de día y cuando es de noche.
Muchos investigadores han encontrado varios genes involucrados en la regulación de estos ciclos diarios, los cuales se “prenden“ o “apagan” dependiendo de la hora que sea.
Estos genes expresarán proteínas (enzimas, factores de transcripción. etc.) que controlarán nuestro metabolismo durante cada ciclo.
Pero, si es la expresión de determinados genes los que controlan los ciclos diarios,
Qué pasa con los glóbulos rojos?
Bueno, para recordar, los glóbulos rojos son células que tienen la función de transportar el oxígeno en la sangre gracias a la hemoglobina que poseen.
Estas células, extrañamente, no tienen núcleo, por lo tanto no tendrán genes que expresen nuevas proteínas.
Entonces, ¿cómo hacen para controlar su ritmo circadiano?
Científicos ingleses han encontrado evidencias de que el reloj circadiano de estas células funciona independientemente de la actividad genética, demostrando por primera vez este mecanismo de control en eucariotas.
Además, este mismo mecanismo es compartido por otro organismo completamente diferente, el alga unicelular Ostreococcus tauri, lo cual indicaría que se trata de una forma primitiva del control del ritmo circadiano.
Estudios previos ya habían demostrado que una proteína llamada peroxirredoxina (PRX), una enzima antioxidante que protege a las células de los radicales libres con la capacidad de dañar el ADN y otras estructuras celulares, estaba involucrada en el control del ritmo circadiano en células hepáticas.
Así que O'Neil y colaboradores aislaron eritrocitos de un grupo de voluntarios perfectamente saludables para ver cómo actúa esta proteína en una célula sin carga genética.
Las células fueron mantenidas en un medio de cultivo por 60 horas a una temperatura constante y luego se tomaron muestras de los cultivos cada 4 horas para medir el estado de oxidación de las PRX.
Como era de esperarse, las PRX mostraban oxidaciones cíclicas de 24 horas.
Luego, para corroborar estos datos, sometieron a las células a periodos de altas y bajas temperaturas, de 12 horas cada una, simulando las condiciones de un día normal.
Las PRX respondieron de la misma manera a estos estímulos, corroborándose su papel en los ritmos circadianos.
Pero, este no era la única célula que realizaba este mecanismo.
Antes de realizarse este descubrimiento en los eritrocitos, un alga unicelular de nombre Ostreococcus tauri también tenía un mecanismo de control del ritmo circadiano independiente de la expresión genética.
Así que decidieron probar si la PRX del alga funcionaba de la misma manera que en el glóbulo rojo.
Como esta alga poseía su núcleo, por lo tanto todo su material genético, los investigadores usaron ágente químicos que bloqueaban la expresión del gen que codifica para la PRX y sometieron a las células a los mismos experimentos que a los glóbulos rojos, esta vez usando ciclos de 12 horas de luz y oscuridad.
Fué asombroso ver que la PRX de esta alga, a pesar de ser un organismo evolutivamente muy distante a nosotros, comparte el mismo mecanismo de regulación del ciclo circadiano.
Todos los seres que vivimos en la Tierra respondemos a los ciclos diarios de luz y oscuridad, de altas y bajas temperaturas, pero lo hacemos de distintas maneras, y los genes involucrados en el control de este mecanismo son extremadamente diferentes al compararlos entre animales, plantas, algas y metazoos.
Este mecanismo, que no necesita de la expresión genética, puede ser común en todos los eucariotas, aunque aún falta determinar eso.
Sin embargo, aún se desconoce la función exacta de la PRX, su papel que cumple en el control del ritmo circadiano y la relación con los otros mecanismos de control.
Lo que si se sabe es que la PRX cumple un papel importante en el control de ciertas vías metabólicas, sobre todo los que están involucrados con la producción de energía.
Por esta razón, cuando hay fallas en el control de nuestro ritmo circadiano vemos la presencia de muchos desórdenes metabólicos que pueden conducir a graves enfermedades.
Cómo se controla el ritmo circadiano en los glóbulos rojos?
Nuestro planeta se rige bajo ciclos repetitivos de 24 horas, donde 12 horas son de día y 12 de noche. Todos los organismos vivos estamos en sincronía con estos ciclos.
Esto explica por qué durante la noche nos da sueño y las plantas xerófitas abren sus estomas.
Esto también explica por qué cuando hacemos un viaje muy largo a otro continente nos cuesta mucho adaptarnos al cambio de horario, debemos esperar unos cuantos días para que nuestro cuerpo vuelva a sincronizarse con los ciclos del planeta.
A éste fenómeno biológico se le llama los ritmos circadianos.
La luz y la temperatura juegan papeles muy importantes en la regulación de los ritmos circadianos ya que es a través de estos factores que percibimos cuándo es de día y cuando es de noche.
Muchos investigadores han encontrado varios genes involucrados en la regulación de estos ciclos diarios, los cuales se “prenden“ o “apagan” dependiendo de la hora que sea.
Estos genes expresarán proteínas (enzimas, factores de transcripción. etc.) que controlarán nuestro metabolismo durante cada ciclo.
Pero, si es la expresión de determinados genes los que controlan los ciclos diarios,
Qué pasa con los glóbulos rojos?
Bueno, para recordar, los glóbulos rojos son células que tienen la función de transportar el oxígeno en la sangre gracias a la hemoglobina que poseen.
Estas células, extrañamente, no tienen núcleo, por lo tanto no tendrán genes que expresen nuevas proteínas.
Entonces, ¿cómo hacen para controlar su ritmo circadiano?
Científicos ingleses han encontrado evidencias de que el reloj circadiano de estas células funciona independientemente de la actividad genética, demostrando por primera vez este mecanismo de control en eucariotas.
Además, este mismo mecanismo es compartido por otro organismo completamente diferente, el alga unicelular Ostreococcus tauri, lo cual indicaría que se trata de una forma primitiva del control del ritmo circadiano.
Estudios previos ya habían demostrado que una proteína llamada peroxirredoxina (PRX), una enzima antioxidante que protege a las células de los radicales libres con la capacidad de dañar el ADN y otras estructuras celulares, estaba involucrada en el control del ritmo circadiano en células hepáticas.
Así que O'Neil y colaboradores aislaron eritrocitos de un grupo de voluntarios perfectamente saludables para ver cómo actúa esta proteína en una célula sin carga genética.
Las células fueron mantenidas en un medio de cultivo por 60 horas a una temperatura constante y luego se tomaron muestras de los cultivos cada 4 horas para medir el estado de oxidación de las PRX.
Como era de esperarse, las PRX mostraban oxidaciones cíclicas de 24 horas.
Luego, para corroborar estos datos, sometieron a las células a periodos de altas y bajas temperaturas, de 12 horas cada una, simulando las condiciones de un día normal.
Las PRX respondieron de la misma manera a estos estímulos, corroborándose su papel en los ritmos circadianos.
Pero, este no era la única célula que realizaba este mecanismo.
Antes de realizarse este descubrimiento en los eritrocitos, un alga unicelular de nombre Ostreococcus tauri también tenía un mecanismo de control del ritmo circadiano independiente de la expresión genética.
Así que decidieron probar si la PRX del alga funcionaba de la misma manera que en el glóbulo rojo.
Como esta alga poseía su núcleo, por lo tanto todo su material genético, los investigadores usaron ágente químicos que bloqueaban la expresión del gen que codifica para la PRX y sometieron a las células a los mismos experimentos que a los glóbulos rojos, esta vez usando ciclos de 12 horas de luz y oscuridad.
Fué asombroso ver que la PRX de esta alga, a pesar de ser un organismo evolutivamente muy distante a nosotros, comparte el mismo mecanismo de regulación del ciclo circadiano.
Todos los seres que vivimos en la Tierra respondemos a los ciclos diarios de luz y oscuridad, de altas y bajas temperaturas, pero lo hacemos de distintas maneras, y los genes involucrados en el control de este mecanismo son extremadamente diferentes al compararlos entre animales, plantas, algas y metazoos.
Sin embargo, aún se desconoce la función exacta de la PRX, su papel que cumple en el control del ritmo circadiano y la relación con los otros mecanismos de control.
Lo que si se sabe es que la PRX cumple un papel importante en el control de ciertas vías metabólicas, sobre todo los que están involucrados con la producción de energía.
Por esta razón, cuando hay fallas en el control de nuestro ritmo circadiano vemos la presencia de muchos desórdenes metabólicos que pueden conducir a graves enfermedades.
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